Uncharted esittelee katujen kasvatti Nathan Draken (Tom Holland) ja kertoo hänen ensimmäisestä aarteenmetsästysseikkailustaan viisaan partnerinsa Victor "Sully" Sullivanin (Mark Wahlberg) kanssa. Huippusuositun videopelisarjan inspiroima eeppinen toimintaseikkailu seuraa Natea ja Sullya vaarallisella matkalla, jonka tavoitteena on löytää "kaikkien aikojen suurin aarre" samalla, kun he seuraavat vihjeitä löytääkseen Naten pitkään kadoksissa olleen veljen.